ΛΙΠΟΣΩΜΙΑΚΕΣ ΦΟΡΜΟΥΛΕΣ-ΤΑ ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΠΟΥ ΔΕΝ ΓΝΩΡΙΖΟΥΜΕ

Εισαγωγή

Το 1965, ορισμένοι ερευνητές δημοσίευσαν την πρώτη περιγραφή των διογκωμένων συστημάτων φωσφολιπιδίων. Μέσα σε λίγα χρόνια, οι έρευνες είχαν καταλήξει σε μια ποικιλία κλειστών δομών διπλής στιβάδας φωσφολιπιδίων που αποτελούνται από μονές διπλοστιβάδες, αρχικά «βανγκοσώματα» και στη συνέχεια «λιποσώματα» (Βανγκοσώματα ήταν τα φωσφολιπίδια μονής διπλοστιβάδας. Στη συνέχεια αυτά εξελίχθηκαν με τις τροποποιήσεις σε αυτά που αποκαλούμε σήμερα λιποσώματα). Πρωτοπόροι ερευνητές όπως οι Γρηγοριάδης (Gregoriadis) και Perrie έχουν καθιερώσει την ιδέα ότι τα λιποσώματα μπορούν να παγιδεύσουν φαρμακευτικές ουσίες και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως συστήματα χορήγησης φαρμάκων.

Η invivo δραστικότητα φαρμάκων εγκλωβισμένων σε λιποσώματα σε πειραματόζωα αποδείχτηκε πρώτα με τη χρησιμοποίηση του αντικαρκινικού φαρμάκου κυτοσίνης- αραβινοσίδης για να επιδείξει σημαντικές αυξήσεις στους χρόνους επιβίωσης ποντικών που φέρουν λευχαιμία. Από τότε έγινε ένα δημοφιλές «μοντέλο συστήματος» για τη δοκιμή των επιδράσεων μιας ευρείας ποικιλίας χαρακτηριστικών λιποσώματος με θεραπευτικά αποτελέσματα.

Μηχανισμός σχηματισμού λιποσφαιρίων

Τα λιποσώματα σχηματίζονται από φωσφολιπίδια (αμφίφιλα μόρια που έχουν μία υδρόφιλη κεφαλή και μία υδρόφοβη ουρά). Το υδρόφιλο τμήμα είναι κυρίως δεσμευμένο με φωσφορικό οξύ σε ένα υδατοδιαλυτό μόριο ενώ το υδρόφοβο μέρος αποτελείται από δύο αλυσίδες λιπαρών οξέων με 10-24 άτομα άνθρακα και 0-6 διπλούς δεσμούς σε κάθε αλυσίδα. Δημιουργούν ελασματοειδή φύλλα όταν διασκορπίζονται σε υδατικό μέσο ευθυγραμμίζοντας τον εαυτό τους με τέτοιο τρόπο ώστε η ομάδα της υδρόφιλης κεφαλής να βλέπει προς τα έξω την υδατική περιοχή ενώ οι ομάδες λιπαρών οξέων αντιμετωπίζουν το ένα το άλλο σχηματίζοντας σφαιρικές δομές κυστιδίων που ονομάζονται λιποσώματα. Το πολικό κλάσμα παραμένει σε επαφή με την υδατική περιοχή μαζί με την θωράκιση του μη πολικού μέρους. Όταν τα φωσφολιπίδια ενυδατώνονται στο νερό, μαζί με την εισροή ενέργειας, όπως η επεξεργασία με υπερήχους, η ανακίνηση, η θέρμανση, η ομογενοποίηση κλπ. δημιουργούνται οι υδρόφιλες / υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις μεταξύ λιπιδίων με άλλα λιπίδια, λιπιδίων-μορίων νερού που οδηγούν στο σχηματισμό διστρωματικών κυστιδίων για να επιτευχθεί μια θερμοδυναμική ισορροπία στην υδατική φάση.

Τα φωσφολιπίδια είναι τα κύρια συστατικά της κυτταρικής μεμβράνης και ως εκ τούτου έχουν εξαιρετική βιοσυμβατότητα με αμφιφιλικές ιδιότητες. Η αμφιφιλικότητα παρέχει την ιδιότητα της αυτοσυναρμολόγησης, γαλακτωματοποίησης και της διαβροχής. Όταν τα φωσφολιπίδια εισάγονται στο υδάτινο περιβάλλον της κυτταρικής μεμβράνης, αυτοσυναρμολογούνται και παράγουν διαφορετικές δομές με ειδικές ιδιότητες σε διαφορετικές συνθήκες.

Για παράδειγμα, τα φωσφολιπίδια έχουν την φυσική τάση να σχηματίζουν λιποσώματα, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως στοχευμένα μόρια για τη χορήγηση φαρμάκων. Έχουν επίσης την καλή ιδιότητα της γαλακτωματοποίησης για την σταθεροποίηση των γαλακτωμάτων. Επιπλέον έχουν την ιδιότητα της διαβροχής. Αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην επικάλυψη του φαρμάκου για την παροχή υδροφιλίας σε υδρόφοβα φάρμακα. Αυτές οι τρεις ιδιότητες χρησιμοποιούνται σε διάφορες διαδικασίες κατασκευής φαρμάκων.

Η μεταβολή των αλειφατικών αλυσίδων και αλκοολών οδηγεί στην εμφάνιση ποικιλιών φωσφολιπιδίων. Επιπλέον, διαφορετικές πηγές φωσφολιπιδίων ενισχύουν ποικιλίες φωσφολιπιδίων. Η ευελιξία των λιποσωμάτων τα καθιστά ιδανικά για διάφορες θεραπευτικές εφαρμογές στην ανοσολογία, τη θεραπεία όγκων, την μεταφορά των γονιδίων, την αντιική θεραπεία και κυρίως για την παροχή φαρμάκων και πρωτεϊνών. Επιπλέον, τα λιποσώματα είναι κυστίδια φτιαγμένα από φωσφορικά άλατα, επομένως μια διπλοστοιβάδα φωσφολιπιδίων. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε αρκετά πλεονεκτήματα στην κλινική και προκλινική χρήση του.

Το πρώτο είναι η αύξηση της ενδοκυτταρικής χορήγησης φαρμάκου, αφού το λιπόσωμα μπορεί να συγχωνευθεί με την εξωτερική διπλή στιβάδα του κυττάρου και κατά συνέπεια να απελευθερώσει αποτελεσματικότερα το φάρμακο. Αυτή η μέθοδος είναι πιο αποτελεσματική από άλλες και θα μπορούσε να αυξήσει τη θεραπευτική δράση του φαρμάκου έναντι τόσο των ενδοκυτταρικών όσο και των εξωκυτταρικών παθογόνων.

Τα λιποσώματα χρησιμοποιούνται ως φορείς για την ελεγχόμενη απελευθέρωση φαρμάκου, η οποία μειώνει τις τοξικές επιδράσεις των φαρμάκων στο σώμα. Το φάρμακο θα μπορεί να προστατεύεται από το εξωτερικό περιβάλλον και επομένως δεν θα στοχεύει τους ακούσιους ιστούς. Τα λιποσώματα αποτελούνται από βιοσυμβατό και βιοαποικοδομήσιμο υλικό, το οποίο καθιστά ασφαλή τον τρόπο χορήγησης φαρμάκων.

Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν ορισμένα μειονεκτήματα που σχετίζονται με αυτό το σύστημα παράδοσης. Για παράδειγμα, τα λιποσώματα θα μπορούσαν να είναι φυσικοχημικά, αρκετά ασταθή. Ο δεσμός στη διπλή στιβάδα μπορεί να υδρολυθεί και το φάρμακο μπορεί να διαρρεύσει εξαιτίας της σύντηξης λιποσωμάτων για το σχηματισμό μεγαλύτερων σωματιδίων. Επιπλέον, τα λιποσώματα θα μπορούσαν να απομακρυνθούν γρήγορα από το σύστημα κυκλοφορίας κατά τη διαδικασία του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Επίσης, είναι δύσκολο να αποστειρωθούν τα λιποσώματα αφού η διπλή στιβάδα φωσφολιπιδίων είναι ευαίσθητη στη θερμότητα. Άλλα μειονεκτήματα μπορεί να περιλαμβάνουν το υψηλό κόστος παραγωγής.

Κίνδυνοι και δεοντολογικές επιπτώσεις

Πολλοί κίνδυνοι μπορεί να συνοδεύονται από τη χρήση λιποσωμάτων στα συστήματα παροχής φαρμάκων. Τέτοιοι κίνδυνοι μπορεί να περιλαμβάνουν τον σχηματισμό ανεπιθύμητων αποικοδομητών, μετά την αποικοδόμηση του λιποσώματος. Τέτοια αποικοδομητικά μπορεί να έχουν επικίνδυνες επιδράσεις σε ορισμένα κύτταρα ή ιστούς. Επίσης, ορισμένα επίπεδα pΗ έχουν δείξει αποτέλεσμα αποσταθεροποίησης στα λιποσώματα. Για παράδειγμα, αν αναμειχθεί με ρυθμιστικά διαλύματα ή σε ορισμένες περιοχές του σώματος, μπορεί να προκύψει η πιθανότητα συσσωμάτωσης ή και διαρροής των φαρμάκων που περιέχονται στο λιπόσωμα. Η διαρροή φαρμάκου θα μπορούσε επίσης να είναι αποτέλεσμα της χημικής αστάθειας των λιποσωμάτων, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, που οδηγεί στη σύντηξη περιεχόμενων φαρμάκων ή μορίων.
Αυτό μπορεί να προκαλέσει σοβαρούς κινδύνους για τον οργανισμό γενικότερα.

Επιπλέον, υπάρχουν ορισμένα ηθικά ζητήματα που σχετίζονται με τη χρήση λιποσωμάτων ως φορείς των φαρμάκων. Το πρώτο ζήτημα είναι η αλλαγή του γονιδιώματος ενός ατόμου. Τα λιποσώματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παροχή ορισμένων γονιδίων / DΝΑ στην περίπτωση ενός γονιδίου που λείπει ή ενός που πρέπει να αντικατασταθεί. Αυτό εγείρει το ζήτημα της έκτασης της δεοντολογίας της χρήσης λιποσωμάτων σε τέτοιες περιπτώσεις. Ορισμένα άτομα, που ανήκουν σε διαφορετικές θρησκείες, για παράδειγμα, μπορούν να αρνηθούν εντελώς μια τέτοια ιδέα. Αυτό μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι αυτή η τεχνολογία παρεμβαίνει στη φυσική διαδικασία της δημιουργίας του ανθρώπου, στην οποία δεν θα πρέπει να «παρεμβαίνει» ο άνθρωπος. Επίσης, σύμφωνα με ορισμένα ερευνητικά τμήματα, η υποβολή σε θεραπείες που χρησιμοποιούν νανοτεχνολογία, όπως τα λιποσώματα, θα επιτρέψει την αύξηση μιας τεράστιας συλλογής δεδομένων κυτταρικών επιπέδων για τα άτομα. Αυτό πάλι μπορεί να μας επιτρέψει να σκεφτούμε αν αυτή η διαδικασία είναι ηθική ή όχι και πόσα δεδομένα θα πρεπει να αποκτηθούν από έναν ασθενή για να θεωρηθεί ηθική αυτή.

Α) Φυσική σταθερότητα:

Τα κυστίδια που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια των διαδικασιών σχηματισμού λιποσωμάτων έχουν διαφορετικά μεγέθη. Κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης, τα κυστίδια τείνουν να συσσωματώνονται και να αυξάνονται στα επίπεδα για να επιτευχθεί μία θερμοδυναμικά ευνοϊκή κατάσταση. Κατά την αποθήκευση, η διαρροή του φαρμάκου από τα κυστίδια μπορεί να προκαλέσει σύντηξη και σπάσιμο. Αυτό επιδεινώνει τη φυσική σταθερότητα του λιποσωμικού φαρμακευτικού προϊόντος. Επομένως, η μορφολογία και η κατανομή μεγέθους των κυστιδίων είναι σημαντικές παράμετροι για την εκτίμηση της φυσικής σταθερότητας.

Χρησιμοποιείται μια ποικιλία τεχνικών για την εκτίμηση της οπτικής εμφάνισης (μορφολογία και μέγεθος των φλυκταινών όπως η σκέδαση του φωτός και η ηλεκτρονική μικροσκοπία). Η χοληστερόλη καθιστά τη λιπιδική μεμβράνη ισχυρότερη αλλά η συγκέντρωσή της δεν μπορεί να είναι μεγαλύτερη από 50% στην δομή του λιποσώματος αναφορικά με την σταθεροποίηση και διατήρηση του βιοδραστικού μορίου στον πυρήνα του λιποσώματος. Η φυσική σταθερότητα μπορεί να διατηρηθεί αποφεύγοντας την περίσσεια ακορεστότητας στα φωσφολιπίδια καθώς υπόκεινται σε απλή υπεροξείδωση και διατηρώντας τις συνθήκες του pΗ φυλάσσονται σε θερμοκρασία4 °C χωρίς πάγωμα και έκθεση φωτός.

Β) Χημική σταθερότητα:

Τα φωσφολιπίδια είναι χημικά ακόρεστα λιπαρά οξέα, επιρρεπή σε οξείδωση και υδρόλυση, τα οποία μπορεί να μεταβάλλουν τη σταθερότητα του φαρμακευτικού προϊόντος. Το pΗ, η ιοντική ισχύς, το σύστημα διαλυτών και τα είδη που έχουν υποστεί βλάβη παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη διατήρηση μιας λιποσωματικής διαμόρφωσης. Η υποβάθμιση της οξείδωσης συνεπάγεται το σχηματισμό κυκλικών υπεροξειδίων και υδροξυπεροξειδάσεων λόγω του αποτελέσματος της δημιουργίας ελευθέρων ριζών στην διαδικασία οξείδωσης.

Τα λιποσώματα μπορούν να προληφθούν από οξειδωτική αποικοδόμηση χωρίς την έκθεσή τους στο φως, προσθέτοντας αντιοξειδωτικά όπως α- τοκοφερόλη ή βουτυλιωμένου υδροξυλολουόλιο (ΒΗΤ), παράγοντας το προϊόν σε αδρανές περιβάλλον (παρουσία αζώτου ή αργού) ή με προσθήκη ΕϋΤΑμε την αφαίρεση ιχνών βαρέων μετάλλων. Η υδρόλυση του δεσμού εστέρα στη θέση C-4 του τμήματος γλυκερόλης των φωσφολιπιδίων οδηγεί στον σχηματισμό της λυσο – φωσφατιδυλοχολίνης ( lysoPC ). Αυτό θα ενισχύσει τη διαπερατότητα των λιποσωμικών περιεχομένων. Ως εκ τούτου, ο έλεγχος του ορίου lyso-PC στο φαρμακευτικό προϊόν των λυσοσωμάτων καθίσταται σημαντικός. Μπορεί να επιτευχθεί με τη διαμόρφωση λυσο-ΡΟ ελεύθερων λιποσώματων.

Μηχανισμός δράσης των λιποσωμάτων

Ένα λιπόσωμα αποτελείται από μία περιοχή υδατικού διαλύματος μέσα σε μία υδρόφοβη μεμβράνη. Τα υδρόφοβα χημικά μπορούν εύκολα να διαλυθούν στις λιπιδικές μεμβράνες. Με αυτόν τον τρόπο τα λιποσώματα είναι ικανά να φέρουν τόσο υδρόφιλα όσο και υδρόφοβα μόρια ενώ η έκταση της θέσης του φαρμάκου θα εξαρτάται από τα φυσικοχημικά του χαρακτηριστικά και τη σύνθεση του λιπιδίου. Για την απελευθέρωση των απαραίτητων μορίων φαρμάκου στη θέση δράσης, οι λιπιδικές διπλοστοιβάδες συντήκονται με άλλες διπλοστοιβάδες του κυττάρου (κυτταρική μεμβράνη) για να απελευθερώσουν το λιποσωμικό περιεχόμενο.

Βήματα λιποσφαιρική δράσης

Προσρόφηση: Η προσρόφηση των λιποσωμάτων στις κυτταρικές μεμβράνες προκαλεί την επαφή της με την κυτταρική μεμβράνη.
Ενδοκυττάρωση: Προσρόφηση λιποσωμάτων στην μεμβράνη κυτταρικής επιφάνειας ακολουθούμενη από καταπόνηση και εσωτερικοποίηση στα λιποσώματα.
Σύντηξη: Η συγχώνευση των λιπιδικών διπλοστοιβάδων των λιποσωμάτων με τη λιποειδή κυτταρική μεμβράνη με πλευρική διάχυση και ανάμειξη των λιπιδίων οδηγεί σε άμεση απελευθέρωση λιποσωματικών περιεχομένων στο κυτταρόπλασμα.
Ανταλλαγή λιπιδίων: Λόγω της ομοιότητας της λιποσωματικής μεμβράνης με φωσφολιπίδια με κυτταρική μεμβράνη, οι πρωτεΐνες μεταφοράς λιπιδίων στην κυτταρική μεμβράνη αναγνωρίζουν εύκολα λιποσώματα και προκαλούν ανταλλαγή λιπιδίων.

Για παράδειγμα, στην περίπτωση καρκινικών κυττάρων όπου αναλώνουν μεγάλες ποσότητες λιπών για να επιτευχθεί η διαδικασία της ταχείας ανάπτυξης, αναγνωρίζουν τα λιποσώματα (τα οποία μεταφέρουν το φάρμακο κατά του καρκίνου) ως πιθανή πηγή διατροφής. Όταν στοχεύονται από λιποσώματα, απορροφώνται. Μόλις απελευθερωθούν τα αντικαρκινικά φάρμακα από το λιπόσωμα στην περιοχή, τα καρκινικά κύτταρα σκοτώνονται από το φάρμακο.

Μειονεκτήματα των λιποσωμάτων

Το σύστημα χορήγησης φαρμάκων με βάση τα λιπίδια είναι δαπανηρό να παράγεται, συνεπώς το κόστος παραγωγής είναι υψηλό. Το κόστος είναι υψηλό λόγω του υψηλού κόστους που συνδέεται με τις πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται στα λιπιδικά έκδοχα καθώς και του ακριβού εξοπλισμού που απαιτείται για την αύξηση της παραγωγής.

Αποστείρωση

Η αποστείρωση λιποσωμάτων είναι ένα περίπλοκο αίνιγμα, καθώς τα λιποσώματα είναι ευαίσθητα σε υψηλές θερμοκρασίες και σε ορισμένες μεθόδους ακτινοβολίας. Η αποστείρωση με χημικά δεν αποτελεί βιώσιμη επιλογή, καθώς μπορεί να επηρεάσει τη σταθερότητα των λιποσωμάτων. Για την παραγωγή στείρων λιποσωμάτων, υπάρχει μόνο η μέθοδος διήθησης μέσω φίλτρου μεμβράνης 0,22 μm. Αυτή η μέθοδος δεν είναι κατάλληλη εάν τα λιποσώματα είναι μεγαλύτερα από 0,2 μm σε διάμετρο και δεν αφαιρούν τους ιούς.

Σύντομη διάρκεια ζωής και σταθερότητα

Για να είναι ένα φαρμακευτικό προϊόν βιώσιμο στην αγορά, απαιτείται το προϊόν να είναι σταθερό σε κάποια μορφή για τουλάχιστον ένα έως δυόμιση χρόνια. Για να επιτευχθεί αυτό, είναι πολύ δύσκολο αν τα λιποσώματα παραμένουν σε εναιώρημα. Μετά την παραγωγή, η ξήρανση με κατάψυξη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αυξήσει την σταθεροποίηση των λιποσωμάτων.

Δύο παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στη σταθερότητα των λιποσωμάτων και συγκεκριμένα στη χημική και φυσική υποβάθμιση. Αποικοδομούν χημικά μέσω οξείδωσης και υδρόλυσης. Για να μειωθεί η οξείδωση και η υδρόλυση, χρησιμοποιούνται μόνο φρέσκα και νέα αντιδραστήρια υψηλότερης ποιότητας, αποφεύγονται μέθοδοι που έχουν υψηλές θερμοκρασίες, χρησιμοποιείται αδρανές περιβάλλον για να αποθηκευτούν τα λιποσώματα, να αποξυγονωθούν τα υδατικά διαλύματα και να κάνουν όλη την παρασκευή με την απουσία του οξυγόνου. Τέλος, μπορεί να προστεθεί ένα αντιοξειδωτικό όπως η α-τοκοφερόλη.

Η φυσική αποικοδόμηση αποδίδεται συχνότερα στη διαφορά στην πυκνότητα συσκευασίας των λιπιδίων στη δομή διπλής στιβάδας. Αυτό μπορεί να σταθεροποιηθεί με «ωρίμανση» των λιποσωμάτων σε θερμοκρασία όμοια με τη θερμοκρασία που χρησιμοποιείται στη μεταβατική φάση, έως ότου εξισορροπήσει η διάταξη των λιπιδίων. Το φαινόμενο της σύντηξης είναι πολύ συνηθισμένο μεταξύ των λιποσωμάτων που είναι ο λόγος στον οποίο οφείλεται η αστάθεια τους. Η αστάθεια περιορίζεται με την προσθήκη χοληστερόλης στο μίγμα λιπιδίων για να αυξηθεί η θερμοκρασία μετάβασης.

Οι διαφορετικοί τύποι λιποσωμάτων έχουν διαφορετικά προβλήματα όταν αλλάζει η σύνθεση της μεμβράνης. Αυτό το φαινόμενο οδηγεί στη δημιουργία θερμοευαίσθητων λιποσωμάτων. Τα λιποσώματα απελευθερώνουν το φάρμακο μόλις η θερμοκρασία είναι αρκετά υψηλή. Η φυσική αποικοδόμηση είναι ένας σημαντικός παράγοντας όταν τα συνθετικά σκευάσματα λυοφιλοποιούνται. Για την παρασκευή των λυοφιλιωμένων προϊόντων προστίθεται κρύο προστατευτικό προϊόν για να εξασφαλιστεί η σταθερότητά του κατά το χρόνο της ανασύστασης.

Το λιπόσωμα ως φορέας φαρμάκων

Το λιπόσωμα είναι ένας ιδανικός φορέας φαρμάκων και πρέπει να είναι σε θέση να παγιδεύει το φάρμακο σε θεραπευτική δόση.
Διαφορετικά η ποσότητα των λιπιδίων και άλλων συστατικών των λιποσωμάτων μπορεί να γίνει τοξική. Επομένως, η μέθοδος παγίδευσης είναι ύψιστης σημασίας.
Όταν η παγίδευση του φαρμάκου είναι χαμηλή, μέθοδοι όπως η ενεργή φόρτωση χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση της παγίδευσης, αφού τα λιποσώματα παγιδεύουν χαμηλή ποσότητα φαρμάκου.
Αυτή η μέθοδος περιλαμβάνει τη χρήση ενός «αφόρτιστου» φαρμάκου που μπορεί εύκολα να διασχίσει τη λιπιδική διπλοστοιβάδα σε μη φορτισμένη μορφή (το φάρμακο αδυνατεί να ξεφύγει από το εσωτερικό του λιποσώματος στη φορτισμένη μορφή).
Το αποτέλεσμα μπορεί να δημιουργηθεί με την παγίδευση του σε ένα περιβάλλον χαμηλού pΗ μέσα στο λιπόσωμα και με την εναιώρηση των κυστιδιων σε ένα περιβάλλον ουδέτερου pΗ, το οποίο περιέχει το φάρμακο.

Απομάκρυνση από την κυκλοφορία από το δίκτυο-ενδοθηλιακό σύστημα (RES)

Ένα από τα σημαντικότερα εμπόδια του συστήματος χορήγησης λιποσφαιριδίων είναι η ταχεία κάθαρση από την κυκλοφορία του αίματος από τα φαγοκυτταρικά κύτταρα του συστήματος ΑΠΕ ή μονοπύρηνων φαγοκυττάρων (MPS). Η ταχύτητα με την οποία λαμβάνει χώρα η πρόσληψη εξαρτάται από ορισμένους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του μεγέθους και του φορτίου των λιποσωμάτων, καθώς τα μεγαλύτερα απομακρύνονται από την κυκλοφορία γρηγορότερα από μικρότερα.

Τα λιποσώματα συσσωρεύονται στο ήπαρ και στον σπλήνα, λόγω της πλούσιας παροχής αίματος καθώς και της ποσότητας των μακροφάγων που συσσωρεύονται εκεί. Έχουν έρθει στο φως κάποιες μέθοδοι για την παράταση του χρόνου κυκλοφορίας, όπως η σύνθεση μεγάλων λιποσωμάτων που κυκλοφορούν ή των λεγόμενων LCL. Αυτά τα λιποσώματα διαμορφώνονται με διαφορετικούς τρόπους, όπως η επικάλυψη του λιποσώματος με πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG). Αυτοί οι τύποι λιποσωμάτων αναφέρονται ως λιποσώματα “stealth”. Μία άλλη εναλλακτική λύση είναι η χοληστερίνη και η σφινομυελίνη (SM) στην τυποποίηση για να αυξηθεί το TC του σκευάσματος. Αυξάνει τη σταθερότητα στο πλάσμα και μειώνει την πρόσληψη από το RES.